「钽涂层专栏第五期」钽金属促成骨的生物学机制和信号通路【中】
发布时间：2022-06-01 11:39 浏览量：764
引言
钽金属是一种被大量临床实验证实的亲生物、促成骨稀有金属，是21世纪骨和关节重建领域的重大发现。其出色的成骨性能背后是由钽所激发的多种成骨信号通路和破骨细胞的抑制机制。
其中最为直接的一条通路：TGF-β超家族信号通路中的靶向基因激活通路。钽触发的SMAD蛋白将其信号传导至细胞核，激活成骨基因Runx进行转录转译，促进成骨细胞发育，形成新骨。这一期，我们将展示另外两种钽可以激活的TGF-β超家族信号通路：BMP信号通路与 OPG/RANKL/RANK信号传导途径。
与钽有关的成骨信号传导途径详解
TGF-β超家族（续）
BMP信号传导途径
BMPs(骨形态发生蛋白)是TGF-β超家族中最大的亚群，而BMP信号通路也是与成骨有关的最有名的信号通路之一。BMPs与两个同源的II型受体的结合会激活I型受体，从而诱导生成由特定的R-Smad(Smad1/5/8)和C-Smad(Smad4)组成的复合物。这种复合物被转运到细胞核可以调节成骨基因的活性。
实验论据：
Lu等研究者将来自卵巢切除大鼠的BMSCs(骨髓间充质干细胞)分别与钽和钛进行共培养，发现钽组的骨诱导效果更好。通过RT-PCR(实时荧光定量PCR)和Western blot(蛋白免疫印记)检测，与钛相比，钽组的Smad1、Runx2和BMP2的表达更高，表明钽可能触发了BMP2/Smad/Runx2级联。
如上图所示，由钽激活的BMP2可以诱导受体复合物的激发，并将信号转给细胞内的Smad1/5/8复合物，后者可以进入细胞核并与Smad4结合，然后调节Runx2的转录。而在进一步的研究中，无论是BMP2和Smad1的下调，还是BMP2的上调，都可以导致下游基因Runx2和ALP的相应变化符合，再次证实了BMP信号通路的激活。
值得注意的是，在钽上培养的hBMSCs(人类骨髓间充质干细胞)与在其他硬质材料(如钛、类金刚石碳(DLC)和铬)上培养的hBMSCs相比，表现出更高的成骨能力，Smad1和Runx2的表达也更高。
此外，Hefni等研究者将多孔钽金属骨小梁补块植入骨质疏松症患者的下颌骨，以评估钽的骨诱导性；在植入后2周观察到BMP4的上调。Bencharit等研究者报道，钽组的骨缺损修复效果更好，BMP3、4、5、7的表达量也比钛合金组高。
除了纯钽植入物，通过等离子喷涂在聚醚醚酮(PEEK)上的钽涂层也被报道可以增强PEEK植入物的成骨性能，BMP2和Runx2基因的表达高于未涂层的PEEK组。
这些体外/体内研究表明钽具有良好的成骨性，并揭示了钽可能刺激BMP信号通路以促进成骨，特别是BMP2/Smad1/Runx2级联。
OPG/RANKL/RANK信号传导途径
OPG/RANKL/RANK调控系统同时协调成骨和溶骨，三个关键分子都属于TGF-β超家族。
RANKL和RANK的结合和相互作用可以诱导破骨细胞生成，而OPG与RANK竞争结合RANKL，从而抑制破骨细胞的形成和骨吸收。因此，RANKL/OPG的低比率一般被认为是成骨的标志。
上文提及过的Lu等研究团队发现，在钽片上的卵巢切除大鼠骨髓间充质干细胞在mRNA水平上表现出较低的RANKL表达和较高的OPG表达，表明钽通过OPG/RANKL/RANK信号途径促进成骨。而Shi等人发现，与钛粉相比，μm级的钽粉可以明显抑制破骨细胞的增殖和分化。这些研究表明，钽具有抑制破骨细胞生成和促进成骨的潜力。
总 结
大量研究和实验多方证实了钽的神奇造骨效应，也为我们理解其成骨机制提供了宝贵的资料。本期我们介绍了更多“TGF-β信号传导途径”下的信号通路，除了直接作用于成骨基因，钽还可以通过骨形态发生蛋白BMP路径激活成骨，同时通过OPG/RANKL/RANK调控系统抑制破骨细胞，降低骨吸收，这一加一减，双向调控，成骨效果自然大大加强。
参考文献：
1. Qian, H., Lei, T., Ye, Z., Hu, Y., & Lei, P. (2020). From the Performance to the Essence: The Biological Mechanisms of How Tantalum Contributes to Osteogenesis. BioMed research international, 2020, 5162524. https://doi.org/10.1155/2020/5162524
2. . Lu M. M., Wu P. S., Guo X. J., Yin L. L., Cao H. L., Zou D. Osteoinductive effects of tantalum and titanium on bone mesenchymal stromal cells and bone formation in ovariectomized rats. European review for medical and pharmacological sciences. 2018;22(21):7087–7104. doi: 10.26355/eurrev_201811_16241.
3. Lu M., Zhuang X., Tang K., et al. Intrinsic surface effects of tantalum and titanium on integrin α5β1/ ERK1/2 pathway-mediated osteogenic differentiation in rat bone mesenchymal stromal cells. Cellular Physiology and Biochemistry. 2018;51(2):589–609. doi: 10.1159/000495280.
4. Hefni E. K., Bencharit S., Kim S. J., et al. Transcriptomic profiling of tantalum metal implant osseointegration in osteopenic patients. BDJ open. 2018;4(1) doi: 10.1038/s41405-018-0004-6.
5. Shi LY, Wang A, Zang FZ, Wang JX, Pan XW, Chen HJ.,Colloids Surf B Biointerfaces. 2017 Dec 1; 160():22-32
版权所有 © 1998-2021 北京力达康科技有限公司 备案号：京ICP备14026466号 
京公网安备 11011302003306号
